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Chay sinton 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 nisqatam sintetizarqaku, hinaspam imaymana nitrógeno nucleófilos nisqawan reaccionasqanwan imaymana ancha activo heterocíclico nisqakunata sintetizarqaku. Sapa compuesto heterocíclico sintetizado nisqapa estructuranmi allinta caracterizasqa karqan análisis espectroscópico y elemental nisqawan. Chunka chunka kimsayuq musuq compuestos heterocíclicos kaqmanta rikuchirqanku kallpachaq eficacia kaqta kay bacterias multifármaco-resistentes (MRSA) kaqmanta. Paykunamanta, compuestos 6, 7, 10, 13b, 14 rikuchirqanku aswan hatun actividad antibacteriana kaqta zonas de inhibición kaqwan 4 cm qayllapi. Ichaqa, estudios de atraque molecular kaqmanta rikuchirqanku kay compuestos hukniray afinidades de unión kasqankuta kay penicilina-unión proteína 2a kaqman (PBP2a), huk clave diana kay MRSA resistencia kaqpaq. Wakin compuestos kayhina 7, 10 chanta 14 rikuchirqanku aswan hatun afinidad de unión chanta interacción estabilidad kaqta kay activo sitio kaqpi kay PBP2a kaqmanta kay co-cristalizado ligando quinazolinona kaqwan kikinchasqa. Kay contraste kaqpi, compuestos 6 chanta 13b aswan pisi puntuaciones de atraque kaqwan karqanku ichaqa rikuchirqankuraq huk significativa actividad antibacteriana kaqwan, kay compuesto 6 kaqwan aswan pisi MIC (9,7 μg/100 μL) chanta MBC (78,125 μg/100 μL) valores kaqwan. Análisis de acoplamiento nisqa rikuchirqa interacciones clave nisqakunata hidrógeno nisqawan hukllanakuywan π-apilamiento nisqawan ima, aswantaqa residuos nisqawan Lys 273, Lys 316 hinaspa Arg 298 nisqawan, chaykunam riqsichisqa karqa ligando co-cristalizado nisqawan PBP2a nisqapa estructura cristalina nisqapi interactusqankuta. Kay residuos kaqkunaqa ancha allinmi kay actividad enzimática kaqpaq kay PBP2a kaqpaq. Kay ruwakuykuna rikuchinku kay compuestos sintetizados kaqqa kay anti-MRSA hampikuna prometedor hina servinkuman, kaytaq resaltanku kay importancia kaqta kay acoplamiento molecular kaqwan bioensayos kaqwan hukllanakuymanta kay allin candidatos terapéuticos kaqta riqsichinapaq.
Kay pachak wata qallariy watakunapi, investigación kallpachakuykunaqa aswantaqa musuq, sasan ruwaykunata ruwaypi, ruwaykunapi ima, achkha musuq sistemas heterocíclicos nisqa ruwaykunata ruwanankupaq, actividad antimicrobiana nisqawan, chaypaqqa, chaylla tarikuq materiales de inicio nisqawan.
Acrilonitrilo nisqap rakinkunaqa achka musphay heterocíclico nisqa sistemakunap sintesisninpaq ancha chaniyuq qallariy materialkunam hina qhawasqa, ancha reactivo nisqa compuestos kasqankurayku. Astawanpis, kay 2-cloruro de cianoacriloil derivados kaqqa kay qhipa watakunapi anchata llamk’achinku kay productos vital importanciayuq kay aplicaciones farmacológicas kaqpi ruwanapaq chanta kay síntesis kaqpaq, kayhina kay intermedios fármacos1,2,3, precursores kay anti-VIH, antivirales, anticanceros, antibacterianos, antidepresivos chanta antioxidantes kaqkunamanta4,5,6,7,8,9,10. Kunan pachakunapiqa, antraceno nisqapa, chaymanta derivados nisqapa eficacia biológica nisqa, antibiótico, anticancerí11,12, antibacteriano13,14,15, insecticida nisqapas16,17, anchatam qawarisqa kachkan18,19,20,21. Chay compuestos antimicrobianos nisqakuna acrilonitrilo y antraceno nisqa fracciones nisqayuqmi qawarichikun 1, 2 siqikunapi.
Organización Mundial de la Salud (OMS) (2021) nisqanman hinaqa, resistencia antimicrobiana (AMR) nisqa, pachantinpi qhali kaypaq, wiñariypaq ima manchakuymi22,23,24,25. Unqusqakunataqa manam hampiyta atikunmanchu, chaymi aswan unayta hospitalpi qipanku hinaspapas aswan chaninniyuq hampikunatam necesitanku, chaynallataqmi wañuypas, mana atiqkunapas yapakun. Mana allin antimicrobianos kaqkunaqa sapa kuti imaymana infecciones kaqpaq mana hampiy atiyman apamun, aswanta quimioterapia kaqpi chanta hatun operaciones kaqpi.
Kay Organización Mundial de la Salud 2024 willakuymanhina, kay Estafilococo aureo (MRSA) kaqwan kay meticilinaman resistente kaqwan chanta kay E. coli kaqwan kay lista de patógenos prioridades kaqpi churasqa kanku. Iskaynin bacterias nisqakunaqa askha antibióticos nisqakunamanmi mana allintachu sayanku, chaymi infecciones nisqakunata representan, chaykunatan sasa hampinapaq, controlanapaqpas, chaymi usqhaylla necesitakun mosoq hinallataq allin compuestos antimicrobianos nisqakuna ruway kay sasachakuy allichanapaq. Antraceno chanta derivados kaqkunaqa allin riqsisqa antimicrobianos kanku, kaytaq iskaynin bacterias Gram-positivas chanta Gram-negativas kaqpi ruwayta atinku. Kay yachaypa munayninqa huk musuq derivado nisqa sintetizaymi, chaymi kay patógenos nisqakunata atipanman, chaykunam peligroso kanku saludpaq.
Kay Organización Mundial de la Salud (OMS) willan kay achkha patógenos bacterianos kaqqa kay achkha antibióticos kaqkunaman resistentes kasqankuta, kay Estafilococo aureo (MRSA) kaqwan kay meticilinaman resistente kaqwan, huk común causa kay infección kaqpaq kay ayllupi chanta kay qhali kaypi. Kay unqusqakuna kay MRSA infecciones kaqwan willakunku huk 64% aswan hatun wañuy tasa kaqwan kay infecciones susceptibles kaqwan kay drogas kaqwan. Chaymantapas, E. coli huk riesgo mundial kaqta churan imaraykuchus kay qhipa linea de defensa kay carbapenem-resistente Enterobacteriaceae kaqmanta (kayqa, E. coli) kay colistina kaqmanta, ichaqa kay bacterias colistinaman resistente kaqmanta kunanllaraq willasqa kanku achkha suyukunapi. 22,23,24,25
Chayrayku, Organización Mundial de la Saludpa Plan Global de Acción sobre Resistencia Antimicrobiana26 nisqanman hinaqa, usqhayllan necesitakun mosoq antimicrobianos nisqakuna tariyta, sintesistapas. Kay hatun atiy kay antraceno kaqmanta chanta kay acrilonitrilo kaqmanta kay agentes antibacterianos27, antifúngicos28, anticancerígen29 chanta antioxidante30 hina resaltasqa kachkan kay achkha qillqasqakunapi. Kaymantaqa, nisunmanmi kay derivados nisqakuna allin candidatos kasqankuta kay Estafilococo aureo resistente a la meticilina (MRSA) nisqapa contranpi.
Ñawpaq qillqasqakuna qawariymi kallpanchawarqaku kay clasekunapi musuq derivadokunata sintetizanaykupaq. Chayrayku, kay kunan yachayqa munarqa kay musuq sistemas heterocíclicos kaqta ruwayta mayqinkunachus kay antraceno chanta acrilonitrilo fracciones kaqwan kachkanku, chaninchaypaq kay eficacia antimicrobiana chanta antibacteriana kaqta, chanta kay interacciones potenciales de unión kay proteína 2a kaqwan kay penicilina-unión kaqwan (PBP2a) investigayta kay atraque molecular kaqwan. Ñawpaq yachaykunamanta ruwaspa, kay kunan yachayqa kay síntesis, evaluación biológica chanta análisis computacional kaqwan sistemas heterocíclicos kaqmanta ruwarqa kay prometedor agentes antimeticilina-resistentes kay Estafilococo aureo (MRSA) kaqwan riqsichinapaq kay kallpayuq PBP2a hark’aq kaqwan ruway31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Kunan investigacionniykuqa sintesispi hinaspa antimicrobiano chaninchaypim kachkan novedoso compuestos heterocíclicos nisqakuna antraceno hinaspa acrilonitrilo nisqa fracciones nisqakunayuq. 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 nisqatam wakichirqaku, hinaspam bloque de construcción hina churarqaku, chaynapi musuq sistemas heterocíclicos nisqakuna ruwanapaq.
Chay compuesto 4 nisqapa estructuranmi tarikurqa datos espectrales nisqawan. Chay espectro 1H-RMN nisqapiqa qawarichikunmi CH= nisqa kayninta 9,26 ppm nisqapi, espectro IR nisqapiqa qawarichikunmi huk grupo carbonilo nisqa 1737 cm−1 nisqapi, huk grupo ciano nisqa 2224 cm−1 nisqapi, chaynallataqmi espectro 13CNMR nisqapas chay estructura propuesta nisqataqa takyachirqa (qaway sección Experimental nisqapi).
Chay 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 nisqapa sintesisninqa ruwakurqa hidrólisis nisqawanmi grupos aromáticos 250, 41, 42, 53 nisqawan hidróxido sódico etanólico nisqawan (10%), chaymi ácidos 354, 45, 56 nisqakunata qurqaku, chaymantam cloruro de tionilo nisqawan yaku baño nisqapi hampirqaku qunankupaq cloruro de acriloil derivado 4 nisqa hatun ruruchiypi (88,5%), 3 yupaypi qawarisqa hina.
Musuq compuestos heterocíclicos nisqakuna suyasqa antibacteriano eficaciayuq ruwanapaqmi cloruro de acil 4 nisqapa imaymana dinucleófilos nisqawan reacción nisqa ruwakurqa.
Chay cloruro ácido 4 nisqatam hidrato de hidrazina nisqawan 0° nisqapi huk horata hampirqaku. Llakikuypaq, pirazolona 5 mana tarikurqachu. Chay ruruqa karqan derivado de acrilamida nisqa, chaypa estructuranqa datos espectrales nisqawanmi takyachisqa karqan. Paypa espectro IR nisqapiqa C=O 1720 cm−1 nisqapi, C≡N 2228 cm−1 nisqapi, NH 3424 cm−1 nisqapipas absorción bandas nisqakunatam qawarichirqa. Chay espectro 1H-RMN nisqa rikuchirqa huk señal singlet de intercambio nisqa protones olefinas nisqamanta chaymanta protones NH nisqamanta 9,3 ppm nisqapi (qhaway Sección Experimental nisqapi).
Iskay mol cloruro ácido 4 nisqatam huk mol fenilhidrazinawan reaccionarqaku, chaynapi N-fenilacriloilhidrazina derivado 7 nisqa allin ruruchiypi (77%) (5 siqi). 7pa estructuranqa espectroscopia infrarroja nisqamanta willakuykunawanmi takyachisqa karqa, chaymi qawarichirqa iskay C=O huñukunapa chulluchisqa kayninta 1691 hinaspa 1671 cm−1 nisqapi, CN huñupa chulluchisqa kayninta 2222 cm−1 nisqapi chaynallataq NH huñupa absorción nisqa 3245 cm−1 nisqapi, chaymantam espectro 1H-NMR nisqapipas qawachirqa CH huñuta 9,15 hinaspa 8,81 ppm hinaspa NH nisqapi protón nisqa 10,88 ppm nisqapi (qhaway Experimental nisqa t’aqapi).
Kay yachaypiqa, cloruro de acil 4 nisqapa 1,3-dinucleófilos nisqawan reaccionninmi investigasqa karqa. Cloruro de acil 4 2-aminopiridinawan 1,4-dioxanopi TEAwan base hina temperatura ambiente nisqapi hampiyqa, derivado de acrilamida 8 nisqatam quykurqa (5 kaq siqi), chaypa estructuranmi riqsichikurqa datos espectrales nisqawan. Espectros IR nisqakunam qawarichirqaku bandas de absorción nisqakunata cianopa 2222 cm−1 nisqapi, NH nisqapa 3148 cm−1 nisqapi, carbonilo nisqapa 1665 cm−1 nisqapi; Espectros de RMN 1H nisqakunam 9,14 ppm nisqapi protones de olefina nisqakuna kasqanmanta takyachirqa (qaway Sección Experimental nisqapi).
4 kaq compuesto tioureawan reaccionaspa pirimidinetiona 9 nisqatam qun; compuesto 4 tiosemicarbazidawan reaccionaspa tiopirazolmanta derivado 10 nisqatam qun (5 kaq siqi). Chay compuestos 9, 10 nisqapa estructurankunaqa anlisis espectral y elemental nisqawanmi takyachisqa karqa (qaway sección Experimental nisqawan).
Tetrazina-3-tiol 11 nisqa wakichisqa karqan compuesto 4 nisqawan tiocarbazidawan 1,4-dinucleófilo hina reacción nisqawan (5 yupay), chaymantataqmi estructuran espectroscopia nisqawan, análisis elemental nisqawan ima takyachisqa karqan. Infrapuka espectro nisqapiqa C=N nisqa wat'a 1619 cm−1 nisqapim rikurirqan. Chaypachallapitaqmi, espectro 1H-RMN nisqanqa waqaycharqa multiplaca nisqa señalkunata protones aromáticos nisqamanta 7,78–8,66 ppm nisqapi, protones SH nisqamantataq 3,31 ppm nisqapi (qhaway Sección Experimental nisqapi).
Cloruro de acriloil 4 nisqaqa 1,2-diaminobenceno, 2-aminotiofenol, ácido antranílico, 1,2-diaminoetano, etanolamina nisqawanmi 1,4-dinucleófilo nisqawan musuq heterocíclico nisqa sistemakunata ruran (13–16).
Chay musuq sintetizasqa compuestokunapa estructurankunaqa anlisis espectral y elemental nisqawanmi takyachisqa karqa (qaway Sección Experimental nisqawan). 2-Hidroxifenilacrilamida derivado 17 nisqatam tarirurqaku 2-aminofenolwan dinucleófilo hina reacción nisqawan (6 kaq siqi), chaymantam estructurantapas análisis espectral hinaspa elemental nisqawan takyachirqaku. Chay espectro infrarrojo nisqa compuesto 17 nisqapiqa qawarichikunmi chay C=O y C≡N nisqa señalkuna rikurimusqankuta 1681 hinaspa 2226 cm−1 nisqapi, chayman hina. Chaykamataq, espectro 1H-RMN nisqanqa 9,19 ppm nisqapi olefina protón nisqapa singlet nisqa señalnintam waqaycharqa, OH protón nisqañataqmi 9,82 ppm nisqapi rikurirqa (qaway Experimental nisqa rakipi).
Cloruro ácido 4 nisqap huk nucleófilo nisqawan (ahinataq, etilamina, 4-toluidina, 4-metoxianilina) dioxano nisqapi disolvente hina, TEA nisqapi catalizador hina temperatura ambiente nisqapi reacción nisqa, verde cristalina acrilamida derivados 18, 19a, 19b nisqakunatam qurqan. Datos elementales y espectrales de compuestos 18, 19a, 19b nisqakunam takyachirqa chay derivados nisqapa estructuras nisqakunata (qaway Sección Experimental) (7 yupay).
Imaymana compuestos sintéticos nisqapa actividad antimicrobiana nisqa qawarisqa kaptinqa, hukniraymi tarikurqa Tabla 1 nisqapi chaynallataq Figura 8 nisqapipas (qhaway archivo de figuras nisqapi). Llapan pruebasqa compuestos rikuchirqanku hukniray grados de inhibición kaqta kay bacteria Gram-positiva MRSA kaqmanta, chaymanta kay bacteria Gram-negativa Escherichia coli kaqmanta rikuchirqa hunt’asqa resistenciata tukuy compuestos kaqman. Kay pruebasqa compuestos kaqta kimsa categorías kaqpi rakikunman kay diámetro kaqpi kay zona de inhibición kaqmanta kay MRSA kaqmanta. Ñawpaq kaq categoría nisqa aswan activo karqa, pichqa compuestos nisqamanta (6, 7, 10, 13b y 14). Kay compuestos nisqapa zona de inhibición nisqapa diámetro nisqa 4 cm nisqamanmi hichpallapi karqa; kay categoría nisqapi aswan activo compuestos nisqakunaqa 6 y 13b nisqa compuestos nisqakunam karqa. Iskay kaq categoría nisqataqmi moderadamente activo karqa, huk pichqa compuestos nisqamanta (11, 13a, 15, 18 y 19a). Kay compuestos nisqapa zona de inhibición nisqa 3,3manta 3,65 cmkamam karqa, compuesto 11 nisqapim aswan hatun zona de inhibición nisqa 3,65 ± 0,1 cm nisqa. Hukninpiqa, qhipa qutupiqa kimsa compuestos (8, 17 chanta 19b) aswan pisi actividad antimicrobianayuq (3 cmmanta pisi) karqanku. 9 yupaypiqa rikukunmi imaymana harkakuy zonas nisqapa rakikuynin.
Aswan investigación kay actividad antimicrobiana kaqmanta kay compuestos pruebasqa kaqmanta ruwakurqa kay determinación kay MIC chanta kay MBC kaqmanta kay sapa compuesto kaqpaq. Chay ruwasqakunaqa pisillatam hukniray karqa (imaynam qawarikun Tablas 2, 3 y Figura 10 nisqapi (qhaway archivo de siqi)), compuestos 7, 11, 13a, 15 nisqakunam aswan allin compuestos nisqa hina musuqmanta clasificasqa kachkanku. Paykunaqa kikin aswan pisi MIC chanta MBC valoresniyuq karqanku (39,06 μg/100 μL). Compuestos 7 y 8 aswan pisi MIC valoresniyuq kaptinkupas (9,7 μg/100 μL), MBC valoresninkuqa aswan hatunmi karqa (78,125 μg/100 μL). Chayraykum ñawpaq rimasqanchik compuestokunamantaqa aswan pisi kallpayuqpaq hapisqa karqaku. Ichaqa kay suqta compuestos nisqakunan aswan allin karqanku pruebasqakunamanta, imaraykuchus valores MBC nisqakunan karqan 100 μg/100 μL nisqamanta pisi.
Compuestos (10, 14, 18 y 19b) aswan pisi activos karqanku huk pruebasqa compuestos kaqwan tupachisqa imaraykuchus MBC valoresninku 156manta 312 μg/100 μLkama karqa. Hukninpiqa, compuestos (8, 17 y 19a) aswan pisi prometedor karqanku aswan hatun valores MBC nisqayuq kasqankurayku (625, 625 y 1250 μg/100 μL, respetuosamente).
Tukuyninpiqa, chay niveles de tolerancia nisqamanjina, Tabla 3 nisqapi rikuchisqamanjina, chay compuestos pruebasqakunataqa iskay categoría nisqaman t’aqasunman, chaytaq ima ruwayninkutajina: compuestos efecto bactericidas nisqayuq (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) chanta compuestos efecto antibacteriano nisqayuq (6, 13b, 14, 17, 19a). Paykunamantaqa, compuestos 7, 11, 13a y 15 nisqakunan aswan allinqa, chaykunan rikuchinku wañuchiq ruwayta ancha pisi concentración nisqapi (39,06 μg/100 μL).
Chunka kimsayuq compuestos pruebasqamanta chunka rikuchirqanku atiyta kay antibióticosman resistente meticilinaman resistente Estafilococo aureo (MRSA) kaqman. Chayrayku, aswanta qhawayta aswan antibióticos resistentes patógenos kaqwan (aswanta kay aislados locales kaqwan mayqinkunachus bacterias patógenas Gram-positivas chanta Gram-negativas kaqwan tapanku) chanta kay levaduras patógenas kaqwan ima, chanta kay prueba citotóxicas sapa compuesto kaqmanta chaninchaypaq allin kayninta.
Estudios de atraque molecular ruwakurqa chaninchaypaq kay compuestos sintetizados kaqpa atiyninta kay inhibidores hina kay penicilina-unión proteína 2a (PBP2a) kaqmanta kay meticilinaman resistente Estafilococo aureo (MRSA) kaqpi. PBP2a huk enzima clave kaq kay biosíntesis celular pirqa bacteriana kaqpi llamk’aq, chanta kay enzima hark’ayqa kay célula pirqa ruwakuyninta hark’an, qhipamantaq kay lisis bacteriana kaqman chanta kay wañuy celular kaqman ima apakun1. Chay atraque ruwasqakunaqa Tabla 4 nisqapim churasqa kachkanku, chaymantam aswanta willakunku archivo de datos suplementario nisqapi, chaymantam qawarichin achka compuestokuna sinchi afinidad de unión nisqa qawachisqankuta PBP2a nisqapaq, aswantaqa residuos clave de sitio activo nisqakuna Lys 273, Lys 316, Arg 298 nisqa hina ligando de quinazolinona co-cristalizado (CCL), kay compuestos kallpasapa inhibidores hina atiyninta rikuchispa.
Kay datos de acoplamiento molecular kaqmanta, huk parámetros computacionales kaqwan kuska, sinchita yuyaycharqa kay inhibición PBP2a kaqta kay mecanismo clave responsable kay actividad antibacteriana qhawasqamanta kay compuestos kaqmanta. Chay puntuaciones de acoplamiento nisqapas chaymanta desviación cuadrada media de root (RMSD) nisqapa valorninkunam aswanta qawarichirqa afinidad de unión nisqatapas chaymanta estabilidad nisqatapas, chaymi kay hipótesis nisqa yanaparqa. Imaynatachus rikuchikun kay Tabla 4 kaqpi, maypachachus askha compuestos rikuchirqanku allin afinidad de unión kaqwan, wakin compuestos (kayhina, 7, 9, 10, chanta 14) aswan hatun puntuaciones de atraque kaqwan karqanku kay ligando co-cristalizado kaqmanta, kaytaq rikuchin kay aswan kallpayuq interaccionesniyuq kankuman kay residuos activos sitio kaqwan kay PBP2a kaqmanta. Ichaqa, aswan bioactivos compuestos 6 chaymanta 13b rikuchirqanku aswan pisi puntuaciones de atraque (-5,98 y -5,63, respetuosamente) wakin ligandos kaqwan tupachisqa. Kayqa yuyaychakun kay puntuaciones de atraque kaqwan kay afinidad de unión kaqmanta willanapaq llamk’achiy atikunman chaypas, huk factores (kayhina, estabilidad ligando kaqmanta chanta interacciones moleculares kaqmanta kay biológico medio ambiente kaqpi) huk ruwayta ruwankutaq kay actividad antibacteriana kaqmanta determinaypi. Riqsisqa, tukuy sintetizados compuestos nisqamanta RMSD valores nisqakunaqa 2 Å urapi karqanku, chaymi takyachirqan chay poses de atraque nisqa estructuralmente tupaq kasqankuta chay conformación de unión nisqawan chay ligando co-cristalizado nisqawan, aswanta yanapaspa atiyninkuta kallpasapa inhibidores PBP2a nisqa hina.
Aunque kay puntuaciones de acoplamiento chanta valores RMS kaqwan valores predicciones kaqta qunku, kay correlación kay docking ruwasqakunawan kay actividad antimicrobiana kaqwan mana sapa kutichu sut’i kachkan ñawpaq qhawaypi. Aunque kay PBP2a hark’ayqa sinchita yanapasqa kachkan huk factor clave hina kay actividad antimicrobiana kaqpi influyente, achkha chiqanchakuykuna rikuchinku huk propiedades biológicas kaqkunapas huk importante ruwayta ruwanku. Compuestos 6 chaymanta 13b rikuchirqanku aswan hatun actividad antimicrobiana kaqwan, iskayninku huk diámetro zona de inhibición kaqwan 4 cm kaqwan chanta aswan pisi MIC (9,7 μg/100 μL) chanta MBC (78,125 μg/100 μL) valores kaqwan, aunque aswan pisi puntuaciones de atraque kaqwan tupachisqa kay compuestos 7, 9, 10 chanta 14. Kayqa rikuchin kayta aunque PBP2a hark’ayqa yanapakun kay actividad antimicrobiana kaqman, kay factores kay solubilidad, biodisponibilidad chanta kay dinámica de interacción kay bacteriano pachamamapi kay tukuy ruwaynintataq influyen. Figura 11 rikuchin kay poses de atraque kaqta, kaytaq rikuchin kay iskaynin compuestos, relativamente pisi puntuaciones de unión kaqwanpas, atikunkuraq interactuar kay residuos clave kaqwan kay PBP2a kaqmanta, potencialmente estabilizar kay complejo inhibición kaqmanta. Kayqa resaltan kayta, maypachachus atraque molecular huk importante qhawaykunata qun kay PBP2a hark’aymanta, huk factores biológicos kaqta qhawana tiyan kay chiqa pachamanta antimicrobianos efectos kaqta kay compuestos kaqmanta allinta hamut’anapaq.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) nisqapa estructura cristalina nisqawanmi ruwakurqa, 2D hinaspa 3D nisqa interacción nisqa mapakuna aswan activo compuestos 6 hinaspa 13b nisqakuna atracados nisqa penicilinaman hukllawakuq proteína 2a (PBP2a) nisqawan Estafilococo aureo resistente meticilina (MRSA) nisqawan. Kay mapakunam tupachinku kay compuestokunapa interacción nisqa ruwayninkunata chay ligando de quinazolinona co-cristalizado (CCL) nisqawan, chaywanmi qawarichinku llalliq interacciones nisqakunata, chaykunam kanku hidrógeno nisqapa hukllanakuynin, π-apilamiento nisqa, chaynallataq interacciones iónicas nisqapas.
Huk rikch’aq patrón rikukurqa kay compuesto 7 kaqpaq, kaytaq rikuchirqa huk relativamente hatun puntuación de atraque (-6,32) chanta huk rikch’aq diámetro zona de inhibición (3,9 cm) kay compuesto 10. Ichaqa, kay MIC (39,08 μg/100 μL) chanta kay MBC (39,06 μg/100 μL) kaqkunaqa aswan hatun karqanku, kaytaq rikuchin aswan hatun concentracionesta necesitasqanmanta kay efecto antibacteriano rikuchinanpaq. Kayqa rikuchin kay compuesto 7 sinchi afinidad de unión kaqta rikuchiptinpas kay estudios de atraque kaqpi, factores kay biodisponibilidad, absorción celular utaq wak propiedades físicasquímicas kaqkuna kay eficacia biológica kaqta limitankuman. Aunque compuesto 7 rikuchirqa propiedades bactericidas kaqta, aswan pisi efectivo karqa kay bacterias wiñayninta hark’aypi kay compuestos 6 chanta 13b kaqwan kikinchasqa.
Compuesto 10 aswan hatun chiqan kayta rikuchirqa aswan hatun docking puntuación kaqwan (-6.40), kayqa rikuchirqa sinchi afinidad de unión kay PBP2a kaqman. Ichaqa, zona de inhibición nisqa diámetro nisqa (3,9 cm) nisqataqmi tupachisqa karqa compuesto 7 nisqawan, chaymantam MBC nisqa (312 μg/100 μL) nisqa aswan hatun karqa compuestos 6, 7, 13b nisqamanta, chaymi qawachin aswan pisi kallpayuq actividad bactericida nisqa. Kayqa rikuchin allin predicciones de atraque kaqtinpas, compuesto 10 aswan pisi efectivo karqa kay MRSA wañuchiypi huk factores limitantes kaqrayku kayhina solubilidad, estabilidad utaq mana allin permeabilidad kay membrana bacteriana kaqmanta. Kay ruwakuykuna yanapan kay hamut’ayta kay PBP2a hark’ayqa huk ruwayta ruwan kay actividad antibacteriana kaqpi, mana allintachu sut’inchan kay diferencias kay actividad biológica kaqpi rikusqa kay compuestos pruebasqa ukhupi. Kay chiqan kaykunaqa rikuchin aswan análisis experimentales chanta ukhunchasqa evaluaciones biológicas kaqta necesitakun kay mecanismos antibacterianos involucrados kaqta tukuyninpi sut’inchanapaq.
Kay atraque molecular ruwasqakuna kay Tabla 4 kaqpi chaymanta kay Archivo de Datos Suplementarios kaqpi resaltanku kay compleja relación kaqta kay puntuaciones de atraque kaqwan kay actividad antimicrobiana kaqwan. Aunque compuestos 6 chanta 13b aswan pisi puntuaciones de atraque kaqwan kanku kay compuestos 7, 9, 10, 14 kaqmanta, aswan hatun actividad antimicrobiana kaqta rikuchinku. Paykunapa interacción mapas (11 yupaypi rikuchisqa) qawarichinmi aswan pisi puntuacion de unión nisqayuq kaptinkupas, hinallam ruwanku significativa hidrógeno enlaces nisqakunata chaynallataq π-apilamiento interacciones nisqakunata residuos clave PBP2a nisqawan chaymi atinku estabilizar complejo enzima-inhibidor nisqa biológicamente beneficioso nisqapi. Aunque kay relativamente pisi puntuaciones de atraque kay 6 chanta 13b kaqmanta, kay actividad antimicrobiana kallpachasqa kasqankuqa huk propiedades kaqkuna kay solubilidad, estabilidad chanta kay absorción celular kaqwan qhawasqa kananku tiyan kay datos de atraque kaqwan kuskachasqa kay inhibidor potencial kaqta chaninchachkaspa. Kayqa resaltan kay importante kaqta kay estudios de atraque kaqwan kay análisis antimicrobiano experimental kaqwan hukllanapaq kay musuq compuestos kaqpa potencial terapéutico kaqta chiqanmanta chaninchaypaq.
Kay ruwakuykuna resaltanku kay acoplamiento molecular huk kallpasapa herramienta kaqtinpas kay afinidad de unión kaqmanta willanapaq chanta kay mecanismos potenciales de inhibición kaqmanta riqsichinapaq, mana sapallanpichu hapipakuna tiyan kay eficacia antimicrobiana kaqta riqsinapaq. Kay datos moleculares kaqmanta rikuchin kay inhibición kay PBP2a huk factor clave kaqta kay actividad antimicrobiana kaqpi influyente kaqta, ichaqa kay cambios kay actividad biológica kaqpi rikuchin kay huk propiedades fisicoquímicas chanta farmacocinéticas kaqta allinchasqa kananku tiyan kay eficacia terapéutica kaqta kallpachanapaq. Hamuq yachaykunaqa aswan allinta ruwananku tiyan kay estructura química kaqmanta kay compuestos 7 chanta 10 kaqmanta allinchaypaq kay biodisponibilidad chanta kay celular hap’iymanta, kay sinchi interacciones de atraque kaqmanta tikrasqa kanankupaq chiqa antimicrobiano ruwayman. Aswan yachaykunata, kay bioensayos adicionales kaqwan chanta análisis de relación estructura-actividad (SAR) kaqwan ima, ancha chaniyuq kanqa aswanta hamut’ayniykupaq imaynatachus kay compuestos inhibidores PBP2a hina llamk’anku chaymanta aswan allin agentes antimicrobianos ruwanaykupaq.
Compuestos sintetizados kay 3-(antraceno-9-il)-2-cloruro de cianoacriloil 4 kaqmanta rikuchirqanku kay imaymana grados de actividad antimicrobiana kaqmanta, kay achkha compuestos rikuchirqanku kay significativa inhibición kay meticilinaman resistente Estafilococo aureo kaqmanta (MRSA). Análisis de relación estructura-actividad (SAR) nisqa rikuchirqa características estructurales clave nisqakunata kay compuestos nisqapa eficacia antimicrobiana nisqapi.
Kay acrilonitrilo chanta antraceno qutukuna kayninqa ancha chaniyuq kaqta rikuchikurqa kay actividad antimicrobiana kallpachaypaq. Chay ancha reactivo nitrilo qutu acrilonitrilo kaqpiqa necesario kan kay interacciones bacterianas kaqwan yanapanapaq, chaywantaq kay compuesto kaqpa antimicrobiano propiedades kaqninman yanapakun. Compuestos kaqkuna acrilonitrilo chanta antraceno kaqwan kaqkunaqa sapa kuti aswan kallpayuq antimicrobiano efectos kaqta rikuchirqanku. Chay antraceno qutupa aromaticidadninqa aswanta kay compuestos nisqakunata takyachirqa, chaywantaq actividad biológica nisqa ruwayta atikunman.
Kay anillo heterocíclicos riqsichiyqa anchata allincharqa kay eficacia antibacteriana kaqta kay achkha derivados kaqmanta. Aswantaqa, benzotiazol derivado 13b chaymanta acrilhidrazida derivado 6 rikuchirqanku aswan hatun actividad antibacteriana kaqwan huk zona de inhibición kaqwan yaqa 4 cm kaqwan. Kay derivados heterocíclicos nisqakunam aswan riqsisqa efectos biológicos nisqakunata qawachirqaku, chaymi qawarichin chay estructura heterocíclica nisqa huk ruway clave nisqa kasqanmanta chay efectos antibacterianos nisqapi. Chaynallataqmi, pirimidinetiona compuesto 9 nisqapi, tiopirazol compuesto 10 nisqapi, tetrazina anillo nisqa compuesto 11 nisqapipas yanaparqakum chay compuestos nisqapa propiedades antibacterianas nisqapi, chaymi aswanta qawarichirqa modificación heterocíclica nisqapa ancha allin kayninta.
Chay compuestos sintetizados nisqakunamantaqa, 6, 13b nisqakunam aswan allin antibacteriano nisqa ruwayninkurayku. Kay concentración inhibidora mínima (MIC) kay compuesto 6 kaqmanta karqa 9,7 μg/100 μL, chanta kay concentración mínima bactericida (MBC) karqa 78,125 μg/100 μL, kaytaq resaltarqa kay allin atiyninta kay meticilinaman resistente Estafilococo aureo (MRSA) ch’uyanchananpaq. Chaynallataqmi, compuesto 13b huk zona de inhibición 4 cm kaqwan karqa chaymanta pisi valores MIC chaymanta MBC kaqwan, chaymi takyachirqa kallpasapa antibacteriano ruwayninta. Kay ruwasqakunaqa qawarichinmi acrilohidrazidapa, benzotiazolpa funcional nisqa huñunkunapa ruwayninkunata, chay compuestokunapa bioeficacia nisqa tariypi.
Kay contraste kaqpi, compuestos 7, 10, 14 rikuchirqanku actividad antibacteriana moderada kaqwan kay zonas de inhibición kaqwan kay 3,65 kaqmanta 3,9 cm kaqkama. Kay compuestos kaqkunaqa aswan hatun concentraciones kaqta necesitarqanku kay bacterias kaqta tukuyninpi wañuchinankupaq, kaytaq rikuchikun kay relativamente hatun valores MIC chanta MBC kaqwan. Kay compuestos mana ancha activos kaptinkupas kay compuestos 6 chaymanta 13b kaqmantaqa, rikuchirqankuraqmi ancha hatun antibacteriano atiyta, chaymi qawarichin kay acrilonitrilo hinaspa antraceno nisqa fraccionespa anillo heterocíclico nisqaman churakuyninqa yanapakun antibacteriano nisqa ruwayninkupi.
Kay compuestos kaqkunaqa hukniray ruwayniyuq kanku, wakinqa propiedades bactericidas kaqta rikuchinku wakintaq efectos bacteriostáticos kaqta rikuchinku. Compuestos 7, 11, 13a, 15 kaqkunaqa bactericidas kanku chanta aswan pisi concentracionesta necesitanku bacterias tukuyninpi wañuchinankupaq. Aswanta, compuestos 6, 13b, 14 kaqkunaqa bacteriostáticos kanku chanta aswan pisi concentraciones kaqpi bacterias wiñayninta hark’ankuman, ichaqa aswan hatun concentracionesta necesitanku bacterias tukuyninpi wañuchinankupaq.
Tukuypiqa, chay anlisis de relación estructura-actividad nisqapiqa, acrilonitrilo y antraceno nisqa fracciones nisqakunata, estructuras heterocíclicas nisqakunata ima riqsichiy ancha allin kasqanmanta, chaywanmi hatun actividad antibacteriana nisqaman chayanapaq. Kay ruwakuykuna rikuchinku kay optimización kay componentes estructurales kaqmanta chanta exploración aswan modificaciones kaqmanta allinchaypaq kay solubilidad chanta kay permeabilidad membrana kaqmanta kay aswan allin anti-MRSA hampikuna ruwayman apayta atinman.
Llapan reactivos nisqakuna, disolventes nisqakunapas chuyanchasqa, ch’akichisqa ima, procedimientos estándar nisqawan (El Gomhouria, Egipto). Puntos de chulluyqa tarikurqa aparato electrónico de puntos de fusión GallenKamp nisqawanmi, chaymi willakunku mana allichaspa. Espectros infrarrojos (IR) (cm−1) nisqakunam qillqasqa karqa Departamento de Química nisqapi, Facultad de Ciencias nisqapi, Ain Shams Universidadpi, bromuro de potasio (KBr) nisqa pellets nisqawan, espectrómetro Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR nisqapi (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.UU.).
1H RMN nisqa espectrokunataqa 300 MHz nisqapim hurqurqaku GEMINI RMN espectrómetro (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) nisqawan, BRUKER 300 MHz RMN espectrómetro nisqawan (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) nisqawan. Tetrametilsilano (TMS) nisqatam llamkachirqaku huk estándar interno hina sulfóxido de dimetil deuterado (DMSO-d3) nisqawan. RMN tupuykunaqa ruwakurqa Facultad de Ciencias nisqapi, El Cairo Universidadpi, Giza, Egipto suyupi. Análisis elemental (CHN) nisqa ruwakurqa Perkin-Elmer 2400 Analizador Elemental nisqawan chaymanta chay ruwasqakunaqa allintam tupan chay yupasqa chaninchasqakunawan.
Huk chaqrusqa ácido 3 (5 mmol) cloruro de tionilo (5 ml) nisqawanmi yaku bañopi 65 °C nisqapi 4 h ruphaykachisqa karqan. Cloruro de tionilo nisqa llumpaytaqa pisiyachisqa presión nisqawanmi destilación nisqawan hurqurqaku. Chay puka solidu lluqsisqataqa huñuspam mana astawan chuyanchaspa llamkachirqaku. Chulluynin: 200-202 °C, ruruchiy: 88,5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O) nisqa. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (m, 9H, heteroaromatización). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH antraceno), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291,73111. Analista. C18H10ClNO (291,73) nisqapaq yupasqa: C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. Tarisqa: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
0°C nisqapiqa 4 (2 mmol, 0,7 g) nisqatam dioxano anhidro (20 ml) nisqapi chulluchispa hidrazina hidrato (2 mmol, 0,16 ml, 80%) gota gota yapaykuspanku 1 h kuyurichirqaku. Chay solido precipitado nisqataqa filtración nisqawanmi huñururqaku hinaspam etanolmanta recristalizarqaku, chaynapim compuesto 6 nisqa tarikurqa.
Verde cristalkuna, chulluynin 190-192°C, 69,36% rurun; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, intercambiable), 7,69-8,51 (m, 18H, heteroaromático), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O (475,53) nisqapaq yupasqa chaninchasqa: C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. Tarisqa: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05%.
4 (2 mmol, 0,7 g) 20 ml dioxano anhidro solucionpi (trietilamina iskay kimsa gotayuq) chulluchiy, fenilhidrazina/2-aminopiridina (2 mmol) yapay hinaspa temperatura ambiente nisqapi 1 hinaspa 2 h kuyurichiy. Chay reacción chaqrusqata hieloman utaq yakuman hich’aykuspa ácido clorhídrico diluido nisqawan acidificar. Chay t’aqasqa solidota filtraspa etanolmanta recristalizaspa 7ta tarinapaq, bencenomantataq recristalizaspa 8ta tarinapaq.
Verde cristalkuna, chulluynin 160-162°C, 77% rurun; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, intercambiable), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (m, 23H, heteroaromático); C42H26N4O2 (618,68) nisqapaq yupasqa chaninchasqa: C, 81,54; H, 4,24 nisqa; N, 9,06. Tarisqa: C, 81,96; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0,7 g) chulluchisqa 20 ml dioxano anhidro solucionpi (iskay kimsa gota trietilaminayuq), 2-aminopiridina (2 mmol, 0,25 g) yapaykusqa, chaymantataq 2 h temperatura ambiente nisqapi kuyurichisqa. Chay mezcla de reacción nisqataqa hielo yakumanmi hich’aykuspanku ácido clorhídrico diluido nisqawan acidificarqaku. Chay formasqa precipitado nisqa filtrasqa hinaspa bencenomanta recristalizasqa, chaymi 8 verde cristales nisqakuna 146-148 °C chulluyniyuq, 82,5% rendimientoyuq; infrapuka espectro (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, intercambiable), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (m, 13H, heteroaromatización); C23H15N3O (348,38) nisqapaq yupasqa: C, 79,07; H, 4,33 nisqa; N, 12,03 nisqapi. Tarisqa: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
Compuesto 4 (2 mmol, 0,7 g) nisqatam 20 ml ch’aki dioxano nisqapi (kaypiqa huk iskay kimsa gota trietilamina nisqawan 2 mmol tiourea/semicarbazida nisqawan) chulluchirqaku, hinaspam 2 h reflujo nisqapi ruphaykachirqaku. Chay disolvente nisqataqa vacío nisqapim chulluchirqaku. Chay puchuqnintaqa dioxanomantam musuqmanta cristalizarqaku, chaynapi chaqrusqa kananpaq.